Mecanismo de ação
Regulação inibitória da GSK-3 pelo Lítio[2]
O lítio regula negativamente a GSK-3 através de diversos mecanismos. Lítio, inibidor competitivo do magnésio, inibe diretamente a atividade catalítica da GSK-3 dependente de ATP e magnésio. Atividade da GSK-3 é, também, reduzida pela fosforilação de um resíduo especifico de serina. O lítio pode aumentar indiretamente esta fosforilação do resíduo serina da GSK-3 através de 3 mecanismos: fosforilação/ativação do AKT e ativação do PKC, ambas mediadas pela PI3 cínase ou pela ativação do PKA dependente do cAMP. O lítio pode, também, aumentar a fosforilação do resíduo de srina da GSK-3 pela quebra do complexo β-arrestin-2 (βArr2)–PP2A–Akt.
O lítio impede a inibição da PP-1 pela I-2 impedindo a desfosforilação do resíduo de serina da GSK-3 o que diminui a sua atividade.
A ativação da proteína G, via do fosfatidilinositol, estimula a proteína efetora fosfolípase C (PLC) a qual hidrolisa fosfatidilinositol (PIP2) formando dois importantes mensageiros secundários: o diacilglicerol (DAG) que ativa PKC e o inositol trifosfato (IP3) que liberta Ca+2.
O aporte do inositol dá-se pela desfosforilação do IP3, através da reação catalisada pela enzima IMPase.
A PKC é uma importante enzima da via do PIP2, tendo ação na regulação da excitabilidade neuronal, libertação de neurotransmissores, expressão genética e plasticidade sináptica.
Em indivíduos maníaco-depressivos é notória uma acumulação de fosfoinositol e um aumento da quantidade de cálcio intracelular.
O lítio tem a capacidade de inibir a monofosfatase. Esta enzima converte o inositol monofosfato (IP1) em inositol, pelo que a sua inibição provoca um aumento de inositol monofosfato e um decréscimo de inositol. Níveis reduzidos de inositol compromete a síntese de fosfoinositol levando a um efeito anti-maníaco.[8]
Inibição da GSK-3 pelo Lítio[2]
Influência do lítio nos mecanismos de transdução de sinais, tais como a hidrólise de fosfoinositol, proteínas G, GSK-3B, proteína quinase C [8]